当时的北京城已经流传“鞑子、流贼到门，我即开城请进”之语。
清军第六次入塞期间，朱由检取出内帑数万，发给守城将士，每人只领二十钱，守城士兵们弹着钱说：“皇帝要性命，令我辈守城。此钱止可买五六烧饼而已！”
在这种情况下，朱由检迫切渴望尽快扭转局势，下令以一万两黄金以及侯爵来悬赏李自成的首级，以五千两黄金、一品大员的官位和锦衣卫指挥使的世职来悬赏张献忠的首级。
当时，明朝可倚仗的兵力只有陕西孙传庭和湖广左良玉麾下的兵力，左良玉虽拥兵二十万，但不仅不能剿灭张献忠，还四处劫掠，并在崇祯十六年（1643年）二月威胁南京，索要军饷，朱由检只能加以安抚，却对他无可奈何。
张献忠趁机于五月攻陷武昌，沉楚王朱华奎于长江，建立大西政权。
李自成也在襄阳自称新顺王，初步建立政权，并且提出“三年免征、一人不杀”的口号，出现了“闯王来时不纳粮”的民谣。
朱由检便将力挽狂澜的希望寄托在明朝最后的劲旅——孙传庭统率的秦兵，任命他为督师，出潼关消灭李自成。
九月，孙传庭进军河南，起初连传捷报，而皇太极的死讯也在此时传入北京，明廷洋溢着国势转危为安、“中兴”指日可待的幻觉。
然而孙传庭先是兵败于汝州，接着战死于潼关。
十月，李自成长驱入关占领西安，进而迅速控制了陕西全境。
朱由检先后派余应桂、李化熙代替孙传庭，但都无兵无饷、一筹莫展。
尽管如此，内阁首辅陈演、吏部尚书李遇知等仍安慰朱由检说“贼入关中，必恋子女玉帛，犹虎入陷阱”“欲据此为家”，完全误判了形势。
崇祯十七年（1644年）正月初一日，朱由检到皇极殿接受朝贺之际，发现只有锦衣卫指挥使骆养性在场。
朱由检便下令鸣钟开门，很久都没人来，朱由检准备先祭拜太庙再接受朝贺，又发现马匹没准备好，便依然等着受朝贺，随后文武百官陆续赶来，站朝班时互相乱入，十分狼狈。
同日，北京发生沙尘暴，而雄踞西安的李自成也在这一天建国号大顺，年号永昌，随后挥师东征山西，直捣北京。
在岌岌可危的局面下，迁都南京之议浮上水面。
据说在上年清军第六次入塞时，朱由检就与周延儒商量过南迁，但被皇嫂懿安太后（张皇后）阻止。
崇祯十七年（1644年）正月初三日，左中允李明睿在德政殿接受朱由检召见时，力劝南迁，朱由检亦表赞成。
他希望由重臣来牵头，不过阁臣中无一提议。
正月初九日，兵部收到李自成下的战书，约定三月初十日决战于北京城下。朱由检召见阁臣，流泪说道：“朕非亡国之君，事事乃亡国之象。祖宗栉风沐雨之天下，一朝失之，何面目见于地下？朕愿督师，以决一战，即身死沙场，亦所不顾，但死不瞑目。”
内阁首辅陈演、次辅魏藻德等纷纷请求代帝出征，朱由检都不同意，最后同意由山西籍的阁臣李建泰督师。
朱由检于正月十五日行告庙礼，正月二十六日在正阳门举行隆重的推毂仪式，亲自为李建泰饯行。
李建泰未至山西，山西省城太原就在二月初八日陷落，李自成颁布讨明檄文，内称“君非甚暗，孤立而炀蔽恒多；臣尽行私，比党而公忠绝少”，要求朱由检君臣马上投降，可保荣华富贵。
二月二十一日，李自成在宁武遭遇周遇吉的顽强抵抗，最终还是将其击败，从此入京之路畅通无阻。
在此期间，朱由检想调辽东总兵吴三桂率关宁劲旅来京勤王，但因不愿放弃宁远以及饷银不足等问题而作罢。
明廷内部围绕南迁的争议也公开化，李明睿上疏疾呼南迁，遭到兵科给事中光时亨的强烈反对，斥为“邪说”，内阁首辅陈演亦不赞成，左都御史李邦华则提议太子和诸王先南迁。
朱由检见南迁争议很大，便于二月二十八日表态拒绝南迁，声明：“国君死社稷，义之正也。朕志决矣！”
三月初三日，出征在外的李建泰也上疏请求南迁，并愿奉太子先行，朱由检召见群臣议论，依然分歧很大，光时亨甚至说太子先行是模仿唐肃宗即位灵武的故事，但在谈到战守之策时，诸臣集体沉默。
朱由检先是重申“国君死社稷”，再看到诸臣集体沉默后，拂袖而起，斥责：“朕非亡国之君，诸臣尽为亡国之臣！”
三月初四日，朱由检封辽东总兵吴三桂为平西伯、平贼将军左良玉为宁南伯、蓟镇总兵唐通为定西伯、凤庐总兵黄得功为靖南伯，其余总兵也都有升迁。
与此同时，朱由检决定放弃宁远，征辽东总兵吴三桂、蓟辽总督王永吉率兵入卫，又征调唐通、刘泽清率兵入卫。
结果刘泽清不奉诏，在劫掠临清后南奔；吴三桂手下虽有五千精兵，但因为要内徙关外军民，拖慢了速度。
只有唐通的两千（一说八千）勤王军及时赶到，被派去守居庸关。
三月十五日，居庸关破，唐通投降。三月十六日，李自成的先锋抵达京郊，陷昌平，焚皇陵。
这一天，朱由检一边从容喝茶，一边在中左门以“安人心、剿寇、生财足用”为题考选滋阳知县黄国琦等33名地方官。
亥时，他接到这个消息，脸色骤变，起身入宫。
三月十七日，朱由检上朝询问守城之策，君臣对泣，束手无策，甚至有人提出起用“逆案”中人（即阉党），朱由检挥泪用手指在桌案上写下一行字（一说“文武官个个可杀，百姓不可杀”，一说“文臣个个可杀”），让东厂太监王之心看过后就抹去。
当天，李自成的军队开始攻城，守城的三大营多为老弱病残，毫无战斗力，一触即溃。
朱由检情绪失控，他“仰天长号，绕殿环走，拊胸顿足，叹息通宵”，大呼：“内外文武诸臣误我！误我！”
三月十八日早晨，他最后一次召见阁臣，说：“不如大家在奉先殿完事（自杀）”。
同日，李自成派已经投降的太监杜勋、申芝秀到北京城内，与朱由检交涉，开出的条件一说是“割地讲和”，让李自成在西北割据称王，犒饷银百万两，可协助平定其他起义军及辽东清军，但不朝觐；另一说是要朱由检“逊位”。
总之，朱由检没有答应。
当天上午风雨交加，午时雨停，李自成下令继续攻城。
未时，一群回回人（一说太监曹化淳）打开了广宁门，外城陷落。
朱由检得知外城陷落的消息后，欲召总督京营的襄城伯李国祯率三大营护驾，太监报告这些兵已经溃散，劝他快逃。
朱由检带着太监登上紫禁城后的煤山眺望，发现北京城已经被重重围困，难以脱身，便下山回到乾清宫。
初更，朱由检召妹夫巩永固、刘文炳带家丁护驾，两人回复按祖制不得拥有家丁。
随后，朱由检安排太监王之心、栗宗周、王之俊带着三名皇子出宫，送到成国公朱纯臣等人那里，接着与周皇后等嫔妃举行最后的酒宴，要求她们自尽。
周皇后回到坤宁宫就自缢了，袁贵妃被朱由检砍伤。
随后，朱由检怒吼着“为什么要生在我家”，先后挥剑砍向长平公主和昭仁公主，前者被砍断手臂而昏厥，后者当场死亡，又派人到各宫催促懿安太后及西李自尽。
其后，朱由检召见提督京城内外太监王承恩议事，并与他饮酒。
三更，朱由检到王承恩住处，换上大帽及宦官的衣服，手持三眼铳，带着数百名太监先后到朝阳门、崇文门、正阳门突围，均告失败，朱由检被迫与王承恩回宫，换了衣服。
此时已是三月十九日的五更，朱由检亲自撞钟召集文武百官，但无一人入朝。
最后，他与王承恩登上煤山，在一棵树上自缢，王承恩也相对自缢。
据说朱由检临终前徘徊许久，感慨群臣中没人陪他，又自我安慰说群臣不知道自己行踪，然后才自缢。
朱由检自缢当天上午，北京全城投降，李自成进入皇城，发现周皇后等女眷的遗体，三名皇子也被太监栗宗周、王之俊出卖而成了俘虏，但未发现朱由检的去向。
于是李自成悬赏黄金万两搜寻朱由检，直到三月二十日中午，朱由检的遗体才被发现。
他身穿蓝色道袍，披头散发，遮住了脸，右脚穿着袜子和红方舄，左脚赤脚，胸中背心有带血遗诏，强调“诸臣误朕”，最后说“任贼分裂朕尸，勿伤百姓一人”。
遗诏上还有一行墨书写着“百官俱赴东宫行在”，据说朱由检在三月十八日曾下朱谕于内阁，要求成国公朱纯臣辅佐太子。
当宦官将朱谕送入内阁时，阁臣们早已作鸟兽散，宦官复命时也找不到朱由检所在，而朱由检以为阁臣已看到朱谕，所以在遗诏上留下了这行话。
朱由检的遗体被运至东华门外，与周皇后的遗体放在一起，“诸臣哭拜者三十人，拜而不哭者六十人，余皆睥睨过之”。
其后，李自成在明朝太监王德化等的请求下，用较好的棺材重新收殓朱由检夫妇的遗体，四月初三日埋在田贵妃墓中，只有太监和百姓为朱由检送葬。
在这期间，自杀殉国的明朝臣子有新乐侯刘文炳及其弟都督刘文耀、彰武侯杨崇善、惠安侯张庆臻、东宫侍卫周镜、驸马都尉巩永固、宣城伯卫时春七名勋戚以及范景文、倪元璐、李邦华等二十余名文臣。
其他勋戚及文武官员基本上都向李自成投降，陈演、朱纯臣还带头劝进于李自成，不过他们随即受到李自成的追赃拷掠，许多人在这过程中死去。
五月，清军入关，占据北京。
清摄政王多尔衮宣布为朱由检发丧三天，为此需要拟定庙号和谥号。
这项任务被交给李明睿，李明睿拟庙号为“怀宗”，谥号“钦天守道敏毅敦俭弘文襄武体仁致孝庄烈端皇帝”，陵号“思陵”。
顺治十六年（1657年）改“端”为“愍”，简称“庄烈愍皇帝”或“庄烈帝”。
南明弘光政权也在六月给朱由检上了“思宗”的庙号谥号。
弘光元年（1645年，清顺治二年）二月，改庙号为“毅宗”。
朱由检即位之初，户部积欠九边军饷，高达9,685,500余两。
户部已面临破产边缘，朱由检在己巳之变后发现户部错账甚多，遂开始整顿财政。
朱由检在崇祯三年（1630年）三月要求户部将新、旧饷库账册“五日一报”。
八月，朱由检要求边镇饷司实行“月报”。
朱由检希望借此形成一个自皇帝至户部乃至各地方清楚的财政管理脉络，进行有效的远程财政及仓库管理。
此外还建立驳查制度，派专员核实月报数额，由此可以随时掌握各仓库的具体变动。
清朝入关以后，沿袭了朱由检财政改革的成果，形成奏销制度。
后金兴起后，明廷为筹措军饷，下令全国（除贵州外）亩加征田赋九厘，每年得银五百二十万两，是为“辽饷”。
崇祯年间，明廷内外两线作战，财政连年入不敷出，濒临破产边缘。
崇祯十年（1637年），朱由检听从兵部尚书杨嗣昌的建议，在旧额田赋的基础上，每亩加粮**，每年得银近二百万两，称为“剿饷”。
朱由检表示，这次的加派是临时性的——“勉从廷议，暂累吾民一年”。
可在第二年，仍然征收了其半数。
崇祯十二年（1639年），廷臣议练边兵，杨嗣昌筹划，东而辽东、蓟镇，中而畿辅，西而陕西三边，共练兵七十三万。
练兵需饷，遂于天下田土中，亩加赋银一分，计得七百三十余万两。
这宗加派称作“练饷”，三者合称“三饷加派”。
三饷加派加重了人民的负担，而明朝内外用兵并未取得显着成效，故加派依然不止，加速了明朝的灭亡。
朱由检以厉行节俭着称。他即位后，就罢苏杭织造，并将神宗以来每天御膳所花费的万金减少至百分之一。
过去皇帝所穿的冠、袍、鞋、袜都是每天翻新一次，朱由检下令一个月翻新一次，平时穿洗过的衣服，鞋子、袜子的边缘用布来缝。
玉熙宫的伶人也全部遣散，之前宫中有散金银豆于地、让宫人争抢的传统风俗，朱由检下令将金银改成枣、栗。
宫中的月宴、时宴以及外戚、公主家定时进献的甘果，朱由检全部叫停。
他所居的德政殿十分狭小，殿中御座旁只有一个金壶，都是他亲自倒热水，其他器具都没有。
崇祯十六年（1643年）十月，朱由检重申减膳撤乐，除了冬至、正旦、寿节、端阳、中秋及诸大典礼时奏乐外，其他时间都不听音乐，宫中一律用锡、木、瓷器，只留下典礼所必需的金银器，其他金银器都封存仓库，以备赏赐。
并且号召文武百官也厉行节俭，禁止官绅用黄、蓝绢盖、士人穿红、紫衣履以及庶民穿锦绣、丝绸、金玉、珠翠衣饰，衣袖不得超过一尺五寸，但这道禁奢措施收效有限。